专利名称：卤代二氟乙酸烷基酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及借助1，1-二氟四卤代乙烷与醇的反应直接制备卤代二氟乙酸烷基酯的方法。
卤代二氟乙酸烷基酯是合成药物和植物保健产品的中间体。
获得这些卤代二氟乙酸烷基酯的方法已经记载了很多。
这些方法中最普遍采用的是醇与卤代二氟乙酸反应，或优选与相应的氟化物和氯化物反应。
根据大量的各种技术方法可以得到这些卤代二氟乙酰卤(氟化物或氯化物)。
us5,259,938记载了一种在通式为m(cf2)nchxcly的氯化物存在下，(其中x＝1或2，x＋y＝3)借助光化学氧化反应制备ω-卤代二氟乙酰氯m(cf2)ncocl的方法，其中m＝f或cl，n为1～10。
有机化学杂志(the journal of organic chemistry，33(2)p816-9(1968))叙述了一种得到溴代二氟乙酰氯的方法，包括以下步骤—→cf2brcfbroch3cf2brcfbroch3＋2clso3h—→cf2brc(o)cl
相对于四氟乙烯c2f4，cf2brc(o)cl的最后产率小于30％。
从c2f4也可以得到二氟卤乙酰氟。
具体而言，按照以下步骤能获得溴代二氟乙酰氟，它记载在申请号为jp8240434公开的日本专利申请中cf2brcf2br(得自)＋so3(或hso3f)得到含有brcf2cf2oso2基团的中间体。
这种中间体与h2so4或kf/四氢噻吩砜一起加热，产生溴代二氟乙酰氟cf2brc(o)f。
但是，最常引用的方法是在汞盐存在下，进行1，1-二氟代四卤乙烷如cf2brcfclbr、cf2clccl3的硫酸水解。
因止，d.moret和f.dawans(tetrahedron，33(12)pp.1445-7)指出，由氯代三氟乙烯的溴化反应得到的1，2-二溴氯三氟乙烷，在hgo存在下，在发烟硫酸介质中按以下反应水解在30-40％发烟硫酸中，相对于cf2brcfclbr的量，用于活化反应的hgo量约为1％(重量)。如果发烟硫酸的浓度大于60％，可以省去氧化汞。
de1020970记载了依照以下相似的方法制备cf2clc(o)cl，该方法是在hgso4存在下，温度约为50℃时，cf2clcclbr2和发烟硫酸反应，反应式是在气相中，由催化氯化作用可以纯化cf2clc(o)cl，然后借助分馏作用分离。
还应指出，此反应能够从全卤化链烯氧化物开始，例如四氟环氧乙烷或 ep380129叙述了按下述反应制备cf2brc(o)f注et为乙基 最后，应指出chang-ming hu等人(journal of fluorine ch-emistry，49(1990)p.275-280)描述了一种卤代乙烷转化成相应酸的较普通的方法，其借助于化学计量的聚氟全卤烷与过硫酸铵和甲酸钠形成的氧化还原化合物进行反应。
因此按照下述反应1，1-二氟四氯乙烷转化为氯代二氟乙酸(产量66.5％-转化率100％)。
在30℃、空气鼓泡的dmf(二甲基甲酰胺)介质中完成反应。反应一结束，把介质倒入水中，用醚萃取该强酸性溶液。醚萃取物用nahco3水溶液中和。水相蒸发至于，残留物(cf2clco2na)吸收在浓缩的h2so4中，然后被蒸馏。
所有这些方法还有很多的缺点，它们大部分用腐蚀性的反应介质(发烟硫酸-浓缩的h2so4)、危害环境的催化剂(汞盐)，或者采用的反应容易释放出腐蚀性气体如hf。一方面，这要求有专用和昂贵的设备(涂有pvdf或ptpe)；另一方面，如果要保护环境，就需要进行复杂的废水处理。
另外，应提到某些碱性物质难以获得或操作有危险性，并且需要很特别的设备。
本发明主题的方法是从可容易得到的反应剂直接而简单地获得高产量的如下式的卤代二氟乙酸烷基酯 其中x表示氟、氯、溴或碘原子，r表示直链或支链的脂肪族烃基，含碳原子数为1～10，优选是1～6；本方法的特征是，在氧存在和自由基发生条件下，式ii的1，1-二氟四卤代乙烷与醇roh(iii)反应。
cf2xcy2z (ii)其中x和式(i)中含义一样，y和z表示溴、氯或碘原子且是相同或不同的，r和式(i)中的含义一样。
本发明可用的1，1-二氟四卤代乙烷(ii)，为下式的化合物cf2brccl2br，cf2clccl2i，cf2brccl2i，cf3cbr3，cf3ccl3，cf2clccl3，cf2clccl2br.
所有这些化合物用已知方法获得，不是本发明的主题。
本发明可以利用的醇roh为甲醇、乙醇、丙醇、正-丁醇和2-乙基己醇。
根据本发明，为了产生自由基，可以使用化学引发剂或光化学引发剂。
根据第一种方式，反应在化学引发剂存在下进行，这些引发剂例如有机过氧化物如过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、过氧化乙酰基环己烷磺酰、过氧化异丁酰、过氧化二氯乙酰、过氧化三氯乙酰；有机氢过氧化物，如叔-丁基过氧化氢、叔戊基过氧化氢、枯烯过氧化氢、萜烷过氧化氢；过二碳酸酯，如过二碳酸乙酯、过二碳酸乙基己酯、过二碳酸异丙酯、过二碳酸异丁酯、鲸蜡醇过二碳酸酯、过二碳酸环己酯、过二碳酸肉豆蔻酯、过二碳酸叔-丁基环己酯；过新癸酸(perneodecanoate)叔-丁基酯、过新癸酸枯基酯；过甲氧基乙酸叔-丁基酯；过乙氧基乙酸叔-丁基酯；和偶氮化合物，如2，2′-偶氮二-(2，4-二甲基戊睛)、1，1-偶氮二(环己烷睛)和偶氮二(异丁睛)。
在这些化学引发剂中，优选用偶氮化合物，特别是偶氮二(异丁睛)，以后称为aibn。
一般，相对于所用的1，1-二氟代四卤乙烷，化学引发剂的用量为0.01mol％～10mol％，优选0.5mol％～5mol％。
根据第二种方式，其中的自由基发生剂是光化学引发剂，反应在光照射下进行，光的波长λ至少等于200nm，优选在260nm～800nm。
一般来说，当按第一种方式反应时，通过让1，1-二氟四卤代乙烷(ii)与醇roh(iii)和化学引发剂接触，然后加热所得的混合物，同时用氧气或以惰性气体例如氮气、氦气或氩气稀释的氧气鼓泡，由此制备式(i)的产物。
在采用第二种方式时，用氧气或以一种惰性气体如氮气、氦气或氩气稀释的氧气鼓泡的同时，对由反应试剂(ii)和(iii)组成的混合物进行光照射。
醇roh(iii)与1，1-二氟四卤代乙烷(ii)的摩尔比大于或等于1，优选小于5。
根据上述两种方式中任意一个优选的实施方案，醇roh同时用作反应试剂和溶剂。在上述那些条件下，(iii)∶(ii)的摩尔比可以在较大程度上变化。它们的比值至少等于1，最大等于30，优选在5和20间。
在非醇溶剂介质下进行反应并不超出本发明的范围。这种溶剂必须既不和反应试剂(ii)和(iii)反应，也不影响所形成的产物(i)。而且，在操作条件下必须是完全惰性的。
根据本发明，反应是在用空气或氧气或富氧空气鼓泡条件下完成的。通常在大气压下(105pa)进行，但是在不同压力下反应并不脱离本发明的范畴。
根据上述两种方式，温度可在较大程度上变化，一般在20℃-150℃，优选在50℃-100℃。为维持反应温度在上述限定内，有可能需要对反应介质进行冷却。
反应持续的时间可在较大程度上变化，特别是按第二种方式操作时，光照射时间可以从15分钟到80小时。
所用的照射源是产生波长200nm～800nm电磁辐射的任何装置(汞蒸汽灯、氖灯、激态原子灯(excimer lamps)、激光器等)。
本发明特别适用于制备溴代二氟乙酸乙酯、氯代二氟乙酸乙酯和三氟乙酸乙酯。
借助本领域技术人员已知的方法即一次或多次蒸馏，从反应介质中分离得到产物，目的是从未转化的反应试剂中分离产物，如果需要，可以再循环利用未反应的反应试剂，尤其是当醇roh同时用作反应试剂和溶剂时。
产物用气相色谱分析，用核磁共振鉴定。
本发明主题的方法能在温和操作条件下、无需利用特殊和麻烦的物料，经1，1-二氟四卤代乙烷和醇之间简单的反应直接得到卤代二氟乙酸烷基酯(i)。而且，流出物由稍有或没有腐蚀性的产物组成，如需要可再循环利用而无需特殊纯化处理。
下面的实施例阐述本发明。
实施例1把含有42.5g(或0.145mol)的cf2brccl2br和102.5g(或2.22mol)的乙醇的145g乙醇溶液放入传统的反应器中，反应器装有一个涡轮式搅拌器、一个冷凝器、一个温度监测器和一个用作气体入口的浸管。
然后，加入1.18g偶氮二异丁睛(aibn)，相应的摩尔数等于所用卤代乙烷的5％。
反应介质在搅拌和空气鼓泡(平均流速7l/h)下温度升到65℃。
10小时后，观测到cf2brccl2br的转化率是50％，溴代二氟乙酸乙酯的产率是42％(经气相色谱测定)。
鉴定溴代二氟乙酸乙酯在brucker型号ac300多核装置上质子(1h)、碳13(13c)和氟19(19f)核磁共振(nmr)(频率1h＝300.13mhz，13c＝75.47mhz，19f＝282.4mhz)。
nmr鉴定 ·13c nmr谱(溶剂＝cdcl3)δa＝108.8ppmδb＝159.5ppmδc＝64.5ppmδd＝13.5ppm·19f nmr谱(溶剂＝cdcl3/外标物三氟乙酸)δ(cf2br)＝-16.8ppm偶合常数1jc-f＝314hz偶合常数2jc-f＝31hz·1h nmr谱(溶剂＝cdcl3/内标物四甲基硅烷)δ(ch2)＝4.42ppmδ(ch3)＝1.40ppm)实施例2把含有45g(或0.153mol)的cf2brccl2br和105g(或2.28mol)的乙醇的150g乙醇溶液放入传统的反应器中，反应器装有一个涡轮式搅拌器、一个冷凝器、一个温度监测器和一个用作气体入口的浸管。
然后，加入0.3g偶氮二异丁睛(aibn)，相应的摩尔数等于所用卤代乙烷的1.2％。反应介质在搅拌和空气鼓泡(流速7l/g)下温度升到65℃。反应1.5小时后，观测到cf2brccl2br转化率是57％，溴代二氟乙酸乙酯的产率是51.3％。
实施例3把含有45g(或0.22mol)cf2clccl3(f112a)和105g(或2.28mol)乙醇的150g乙醇溶液放入和实施例2相同的装置中。
然后，加入0.72g aibn，相对于所用的f112a为2mol％。
得到f112a的转化率是73.4％，氯代二氟乙酸乙酯的产率是23％。
nmr鉴定 ·13c nmr谱(溶剂＝cdcl3)δa＝116.9ppmδb＝159.2ppmδc＝64.5ppmδd＝13.7ppm·19f nmr谱(溶剂＝cdcl3/外标物tfa)δ(cf2cl)＝-15.4ppm1jc-f＝300hz2jc-f＝34.5hz·1h nmr谱
(溶剂＝cdcl3/内标物tms)δ(ch2)＝4.4ppmδ(ch3)＝1.4ppm实施例417.5g(60毫摩尔)cf2brccl2br和42g乙醇引入装有一个搅拌器的125cm3玻璃反应器中。然后，反应器进行同轴照射(coaxialirradiation)(4×8w灯，365nm，“rayonet”型装置)，借助于空气流冷却反应器外部以保持反应介质温度在25℃。
照射60小时后，气相色谱分析粗反应混合物显示4.5gcf2brccl2br未转化，形成7.5g溴代二氟乙酸乙酯。cf2brccl2br的转化率是73.8％，溴代二氟乙酸乙酯的摩尔产率是61.5％。实施例5把含有90.83g(或0.31mol)cf2brccl2br和219.17g(4.76mol)乙醇的310g乙醇溶液注入具有300cm3可用体积、有一个中央灯(15w灯，λ365nm)的光反应器中。一个外部泵确保反应溶液保持循环。
借助反应器夹套中的循环水，反应介质的温度维持在环境温度水平。
另外，空气以平均流速3l/h连续注入反应器底部。
打开灯。
65小时后，cf2brccl2br的转化率是58.8％，溴代二氟乙酸乙酯的产率为55％。
气相色谱法检测上述化合物。实施例6把含有90g(0.30mol)cf2brccl2br和210g乙醇的300g乙醇溶液放入与实施例5一样的装置中。
空气流速为7l/h，反应介质温度达65℃。
反应15小时后，观测到cf2brccl2br的转化率是88％，溴代二氟乙酸乙酯的产率是66.5％。实施例7把47.1g(0.147mol)cf3cbr3和103g(2.23mol)乙醇放入一个传统的反应器中，此反应器装有一个涡轮式搅拌器、一个冷凝器、一个温度监测器和一个用作气体入口的浸管。
然后，加入0.3g aibn，相对于卤代乙烷是1.24mol％。在搅拌和空气鼓泡(7l/h)下，加热反应介质到65℃。
反应13小时30分钟后，相对于卤代乙烷，得到cf3cbr3转化率是21.7％，三氟乙酸乙酯的产率是17％。实施例8把45g(0.152mol)cf2clccl2i和105g(2.28mol)乙醇一起放入与实施例7一样的装置中。
然后，加入0.5g aibn，相对于卤代乙烷是2mol％。在搅拌和空气鼓泡(7l/h)下，反应介质加热到65℃。
反应8小时后，相对于卤代乙烷，cf2clccl2i几乎全部转化，所得氯代二氟乙酸乙酯的产率为65％。
权利要求
1.直接制备下式卤代二氟乙酸烷基酯的方法 其中x表示氟、氯、溴或碘原子，r表示直链或支链的脂肪族烃基，含碳原子数为1～10，特征是在氧存在和自由基产生条件下，如式(ii)的1，1-二氟代四卤乙烷与醇roh(iii)反应，cf2xcy2z(ii)roh (iii)其中x和式(i)中含义一样，y和z表示溴、氯或碘原子且是相同或不同的，r和式(i)中的含义一样。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于式(ii)的1，1-二氟四卤代乙烷是下式的化合物cf2brccl2br、cf2clccl3、cf3ccl3、cf3cbr3和cf2clccl2i。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于醇roh(iii)是乙醇。
4.根据权利要求1-3的方法，其特征在于醇roh(iii)与1，1-二氟代四卤乙烷(ii)的摩尔比大于或等于1，优选小于5。
5.根据权利要求1-3的一种方法，其特征在于醇roh同时用作反应试剂和溶剂。
6.根据权利要求1-3和权利要求5的一种方法，其特征在于醇roh(iii)与1，1-二氟四卤代乙烷(ii)的摩尔比最小等于1，最大等于30。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于(iii)∶(ii)摩尔比为5～20。
8.根据权利要求1-7中的一项方法，其特征在于自由基发生剂是化学引发剂。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于化学引发剂是偶氮化合物。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于偶氮化合物是偶氮二(异丁睛)。
11.根据权利要求1-7中的一项方法，其特征在于用光化学引发的方法产生自由基。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于光化学引发包括用波长λ至少等于200nm的光照射。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于波长λ在260nm～800nm。
14.根据权利要求1-13中的一项方法，其特征在于温度在20℃～150℃。
15.根据权利要求1-14中的一项方法，其特征是在空气存在下完成。
全文摘要
本发明涉及制备卤代二氟乙酸烷基酯的方法。该方法包括在空气和/或氧与自由基发生剂存在的情况下，1，1-二氟四卤代乙烷与醇反应。
文档编号c07c67/00gk1131659sq9512154
公开日1996年9月25日 申请日期1995年12月5日 优先权日1994年12月5日
发明者吉勒斯·德赖旺, 让-菲利普·吉勒特, 克里斯托弗·鲁平, 阿兰·沃蒂尔 申请人:埃尔夫阿托化学有限公司